1.1獸藥產(chǎn)品比對試驗目錄制管理

為解決部分原研藥品供應短缺、價(jià)格昂貴及壟斷市場(chǎng)等問(wèn)題，降低畜牧養殖業(yè)防疫與治療成本，農業(yè)農村部以養殖需求為導向，按照科學(xué)合理、分類(lèi)實(shí)施、逐步推進(jìn)的思路，鼓勵、指導與原研藥品等效的仿制獸藥生產(chǎn)，對進(jìn)口獸藥和部分新獸藥實(shí)施比對，制定了獸藥比對試驗目錄。獸藥比對試驗目錄產(chǎn)品的管理方式，除可降低原研獸藥的價(jià)格，打破原研獸藥市場(chǎng)壟斷外，還可進(jìn)一步促進(jìn)獸藥生產(chǎn)企業(yè)研究新的生產(chǎn)方法，提高制藥工程技術(shù)水平，優(yōu)化產(chǎn)業(yè)結構，加速獸藥生產(chǎn)企業(yè)變革。獸藥比對試驗目錄由農業(yè)農村部獸藥評審中心擬定，農業(yè)農村部公布，目前已公布5批共計422個(gè)產(chǎn)品。值得注意的是，目錄中備注“無(wú)合法原料”和“本品為仿制品”的產(chǎn)品，目前無(wú)法進(jìn)行文號申請。同時(shí)，為確保獸藥產(chǎn)品安全、有效和質(zhì)量可控，2016年12月，農業(yè)部辦公廳發(fā)布《獸藥比對試驗產(chǎn)品藥學(xué)研究等資料要求》。

1.2《中華人民共和國獸藥典》(2020年版）頒布實(shí)施

2021年7月1日，《中國獸藥典》(2020年版）正式實(shí)施，加強了安全性、有效性研究，提高了產(chǎn)品質(zhì)量標準，持續完善了附錄體系。新收載了部分已過(guò)監測期獸藥注冊標準，這些標準中一些產(chǎn)品已列入比對試驗目錄，申請文號時(shí)仍執行比對試驗目錄制管理。修訂品種中包括部分質(zhì)量標準通用名的規范性修訂，如卡巴匹林鈣可溶性粉改為卡巴匹林鈣粉。中藥部分，對將原中藥提取物類(lèi)部分質(zhì)量標準修訂為成方制劑類(lèi)，此類(lèi)產(chǎn)品的批準文號前綴將由“獸藥原字”變更為“獸藥字”，而批準文號的后四位品種編碼不發(fā)生變化。

1.3產(chǎn)品復核檢驗指導原則的修訂

2022年3月，農業(yè)農村部按照“突出重點(diǎn)，把控關(guān)鍵”的原則修訂了《獸藥產(chǎn)品批準文號復核檢驗工作指導原則》。主要變化集中在一是擴大了首次申請文號產(chǎn)品檢驗的范圍，由檢驗1批產(chǎn)品全項目檢驗變?yōu)闄z驗3批樣品，檢驗項目覆蓋質(zhì)量標準中所有檢驗項目。二是對遷址重建等取得過(guò)文號的產(chǎn)品申請文號的，不再全項目檢驗，而是按照不同劑型產(chǎn)品的必檢項目和關(guān)鍵項目進(jìn)行檢驗。三是按照獸用生物制品類(lèi)型制定必檢項目和關(guān)鍵項目。四是加強對文號有效期內存在監督抽檢不合格情形產(chǎn)品的檢驗。這類(lèi)產(chǎn)品在換發(fā)文號時(shí)，需進(jìn)行3批產(chǎn)品的檢驗，檢驗項目覆蓋質(zhì)量標準中所有檢驗項目。

1.4《獸藥GMP(2020修訂）》的實(shí)施

2020年6月1日起，《獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理規范(2020年修訂）》開(kāi)始正式施行。此版獸藥GMP修訂以我國獸藥行業(yè)特點(diǎn)和實(shí)際管理需求為基礎，吸收了歐盟和我國藥品GMP有關(guān)技術(shù)標準，更新了潔凈區動(dòng)態(tài)級別規定，將獸藥生產(chǎn)潔凈室（區）的空氣潔凈度的分級標準與WHO和歐盟GMP保持一致,提高了獸藥生產(chǎn)廠(chǎng)房設施的建設標準和要求。獸藥產(chǎn)品批準文號申請人提交生產(chǎn)工藝資料時(shí)，對生產(chǎn)潔凈室（區）的設置及描述應符合《獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理規范(2020年修訂）》要求。

《獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理規范(2020年修訂）》非無(wú)菌獸藥附錄第四條要求，質(zhì)量標準有微生物限度檢查等要求或對生產(chǎn)環(huán)境有溫濕度要求的產(chǎn)品，應有與其要求相適應的生產(chǎn)環(huán)境和設施。據此，2021年，農業(yè)農村部出臺的《獸藥生產(chǎn)許可管理和獸藥GMP檢查驗收有關(guān)細化要求》中，明確質(zhì)量標準中具有微生物限度檢查項目、用于乳頭浸泡和手術(shù)器械消毒的產(chǎn)品，其生產(chǎn)條件應按照D級潔凈區的要求設置,共涉及22個(gè)品種的生產(chǎn)條件發(fā)生了改變，其生產(chǎn)線(xiàn)名稱(chēng)應體現生產(chǎn)區潔凈度級別。

1.5生產(chǎn)線(xiàn)的設置

2021年，農業(yè)農村部辦公廳發(fā)布了修訂后的《獸藥GMP生產(chǎn)線(xiàn)名稱(chēng)表》,對生產(chǎn)線(xiàn)名稱(chēng)進(jìn)行了規范。如產(chǎn)品生產(chǎn)線(xiàn)未在名錄上，應先向部畜牧獸醫局進(jìn)行新生產(chǎn)線(xiàn)名稱(chēng)的申請，獲得新生產(chǎn)線(xiàn)名稱(chēng)后，才能申請文號。2022年，農業(yè)農村部畜牧獸醫局新增了6種獸藥GMP生產(chǎn)線(xiàn),一部分為新獸藥注冊產(chǎn)品的新生產(chǎn)線(xiàn)，分別是噴霧劑(D級）、搽劑(D級）、蠶用溶液劑(D級）、非最終滅菌大容量注射劑（激素類(lèi)），另一部分為新生產(chǎn)工藝生產(chǎn)線(xiàn)粉針劑（吹灌封）、最終滅菌小容量注射劑（激素類(lèi)，吹灌封）。

2.1關(guān)于監測期

《獸藥管理條例》第二十一條規定國務(wù)院獸醫行政管理部門(mén)，根據保證動(dòng)物產(chǎn)品質(zhì)量安全和人體健康的需要，可以對新獸藥設立不超過(guò)5年的監測期;在監測期內，不得批準其他企業(yè)生產(chǎn)或者進(jìn)口該新獸藥。

2.1.1監測期的計算

新獸藥監測期期限分為5年、4年、3年和不設監測期共4種情況，監測期的設定需要綜合考慮新獸藥類(lèi)別、是否在國內外銷(xiāo)售、生產(chǎn)工藝信息等多種因素。不同質(zhì)量標準的同一通用名稱(chēng)且靶動(dòng)物相同的新獸藥，包括該品種不同規格，以該新獸藥第一個(gè)產(chǎn)品批準文號生效日期為監測期起始日期。例如：烯丙孕素內服溶液分別公布在農業(yè)農村部公告16、101、145、186號及農業(yè)部公告2653號中，烯丙孕素內服溶液的監測期為4年，第一個(gè)產(chǎn)品批準文號為2018年6月4日批準，因此該品種的監測期為2018.6.4-2022.6.3。

對于新增靶動(dòng)物的產(chǎn)品，其監測期以獲得新靶動(dòng)物批準注冊的日期為監測期起始日期；已有此產(chǎn)品文號的申請人無(wú)需申請換發(fā)產(chǎn)品批準文號，按照農業(yè)農村部批準的標簽說(shuō)明書(shū)樣稿自行修改并印制、使用產(chǎn)品標簽說(shuō)明書(shū)即可。

2.1.2監測期內產(chǎn)品文號的審批

根據農業(yè)部公告第1899號規定，監測期內的新獸藥，每個(gè)品種，包括同一品種的不同規格，只能由新獸藥注冊企業(yè)生產(chǎn)，但最多不超過(guò)3家（必要時(shí)，按注冊排序確定）。新獸藥注冊單位中獸藥生產(chǎn)企業(yè)超過(guò)3家的，需提供由所有新獸藥注冊單位蓋章確認的監測期內生產(chǎn)企業(yè)名單，如所有新獸藥注冊單位確認不能就生產(chǎn)權形成一致意見(jiàn)，則按新獸藥注冊單位先后排序確定生產(chǎn)企業(yè)名單。在申請文號時(shí)，需提供相關(guān)證明資料。

對已經(jīng)列入目錄中的進(jìn)口獸藥注冊產(chǎn)品，如果其同品種的新獸藥產(chǎn)品在監測期內，若其同品種新獸藥尚處在監測期內的，可以開(kāi)展比對試驗，需待同品種過(guò)監測期后方可進(jìn)行獸藥產(chǎn)品批準文號申請。

2.2關(guān)于產(chǎn)品品種編號

獸藥產(chǎn)品批準文號的編制格式為獸藥類(lèi)別簡(jiǎn)稱(chēng)+9位數字編碼。其中前5位為獸藥生產(chǎn)許可證號，后4位為獸藥品種編號。部分產(chǎn)品雖然通用名一致，但因生產(chǎn)工藝不同或質(zhì)量標準不同，需要的生產(chǎn)條件差別很大。這類(lèi)產(chǎn)品將根據生產(chǎn)工藝或質(zhì)量標準分別進(jìn)行品種編號編制。例如注射用頭孢噻呋鈉（規格按C₁₉H₁₇N₅O₇S₃計0.1g)質(zhì)量標準為2020CVP-1,存在原料藥直接分裝和溶液凍干成粉兩種完全不同的生產(chǎn)工藝，生產(chǎn)線(xiàn)也分別為粉針劑和凍干粉針劑。分裝工藝粉針劑品種編號為2019,凍干工藝粉針劑品種編號則為2953。又如，原料藥酒石酸泰樂(lè )菌素，存在無(wú)菌和非無(wú)菌兩種質(zhì)量標準。無(wú)菌原料藥品種編號為1794,非無(wú)菌原料藥品種編號為1320。

2.3關(guān)于比對試驗目錄產(chǎn)品審查

比對試驗目錄產(chǎn)品的研究實(shí)際上就是仿制藥的研究過(guò)程，通過(guò)自產(chǎn)品和參比品藥學(xué)研究和臨床試驗結果的比對，確認自產(chǎn)品在效果上與參比品一致。為保證試驗結果的正確性，在研究中使用的參比品必須是具有合法來(lái)源的，即已獲得上市批準的產(chǎn)品。在文號審查中，無(wú)論是市場(chǎng)購買(mǎi)獲得還是贈送獲得，申請人均需提供參比品批準信息和購買(mǎi)憑證等合法來(lái)源證明。同時(shí)，根據比對試驗目錄不同產(chǎn)品的要求，申請人需提供藥學(xué)研究資料和臨床試驗資料，由農業(yè)農村部新獸藥評審員專(zhuān)家庫專(zhuān)家進(jìn)行評審。目前比對試驗資料質(zhì)量良莠不齊，問(wèn)題集中體現在試驗設計、技術(shù)標準和資料的完整性、規范性方面。

首先試驗設計上，比對試驗目錄上的產(chǎn)品為進(jìn)口獸藥注冊和新獸藥注冊產(chǎn)品，在發(fā)布注冊審批公告時(shí)，產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標準因知識產(chǎn)權保護的原因并不公開(kāi)，申請人的研究應聚焦在自研品與參比品在安全性和有效性的比較研究上，而不是單純質(zhì)量標準的比較研究，無(wú)法獲得參比品的質(zhì)量標準會(huì )影響自研品的研制是不成立的。其次，研制比對試驗目錄產(chǎn)品的本質(zhì)就是仿制，其藥學(xué)研究和臨床試驗的技術(shù)要求應與新獸藥注冊中的三類(lèi)原料藥仿制藥和五類(lèi)制劑仿制藥一致，并不因審批管理方式的不同而不同，其評審尺度與獸藥注冊評審尺度是一致的。對比對試驗目錄產(chǎn)品研究資料的評審是降低了技術(shù)標準的“小評審”，這種想法是不正確的。三是研究資料的完整性和規范性上失誤較多，如研究圖譜提供不完整、文字描述與圖表信息不一致等，沒(méi)有提供有效目錄、英文縮略語(yǔ)有誤、計算錯誤或數據單位有誤等所謂的“小”問(wèn)題，同樣會(huì )影響文號審批的整體進(jìn)度。

2.4關(guān)于特殊品種生產(chǎn)線(xiàn)要求

產(chǎn)品需要在《獸藥生產(chǎn)許可證》載明的生產(chǎn)范圍內，符合要求的生產(chǎn)線(xiàn)上生產(chǎn)。一些特殊的產(chǎn)品僅從通用名稱(chēng)上看，很容易混淆生產(chǎn)線(xiàn)。例如，硫酸鋅粉（水產(chǎn)用），容易認為生產(chǎn)線(xiàn)為粉劑，其實(shí)它的用途是殺蟲(chóng)劑，符合要求的生產(chǎn)線(xiàn)應為“外用殺蟲(chóng)劑（固體）”。硫代硫酸鈉粉（水產(chǎn)用）、過(guò)氧化鈣粉（水產(chǎn)用）等產(chǎn)品的生產(chǎn)線(xiàn)應為“消毒劑（固體）”。滅蠶蠅溶液的生產(chǎn)線(xiàn)應為“蠶用溶液劑”而非外用殺蟲(chóng)劑（液體）。此外，氟尼辛葡甲胺注射液也是非常特殊的產(chǎn)品，該注射劑生產(chǎn)線(xiàn)如為“最終滅菌大容量靜脈注射劑”，方可在標簽和說(shuō)明書(shū)【用法與用量】中印制靜脈注射相關(guān)內容。

 獸藥產(chǎn)品批準文號審批為產(chǎn)品上市的最后一道關(guān)口。獸藥產(chǎn)業(yè)政策調整、獸藥GMP技術(shù)標準發(fā)展、產(chǎn)品質(zhì)量標準提高和監管需求變化均會(huì )影響文號審批。隨著(zhù)行業(yè)發(fā)展，獸藥研發(fā)、生產(chǎn)、文號管理從環(huán)環(huán)緊扣到日益融合，獸藥文號審批向著(zhù)“注冊制”轉變的趨勢已經(jīng)逐漸形成。申請文號需要提交的資料將由生產(chǎn)工藝規程文件性資料向產(chǎn)品工藝、質(zhì)量研究資料轉變。這一點(diǎn)可以從2023年1月管理部門(mén)公開(kāi)征求《獸藥產(chǎn)品批準文號管理辦法（部分修訂征求意見(jiàn)稿）》內容可見(jiàn)一斑。獸藥管理模式的變化也將從根本上降低產(chǎn)品同質(zhì)化、提升產(chǎn)業(yè)集中度、解決批準文號“閑置”的問(wèn)題。未來(lái)，獸藥研發(fā)、生產(chǎn)的技術(shù)標準將更加嚴謹，研發(fā)成果轉化更加高效，獸藥監管更加精準，安全有效、質(zhì)量可控的獸藥作為養殖投入品，從源頭上保障畜禽產(chǎn)品質(zhì)量和人民群眾“舌尖上的安全”。